Nuovo
meccanismo nella malattia di Huntington comune col Parkinson
GIOVANNI ROSSI
NOTE E
NOTIZIE - Anno XIX – 11 giugno 2022.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La malattia
di Huntington è una grave patologia neurodegenerativa e clinicamente è un disturbo
ipercinetico del movimento ereditato come un carattere autosomico dominante
e dovuto alla mutazione di un gene altamente conservato sul braccio corto del
cromosoma 4 (gene HTT) codificante la proteina citosolica e nucleare huntingtina
(HTT); detta tradizionalmente corea di Huntington per il sintomo
discinetico, la malattia fa parte dei nove disturbi neurodegenerativi ereditari
classificati quali malattie da espansione del tratto di triplette
CAG ripetute o malattie da ripetizione di CAG-poliglutammina (poliQ): 1) malattia
di Huntington, 2) atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA)[1],
3) atrofia dentato-rubro-pallido-luysiana (DRPLA); e sei forme di atassia
spino-cerebellare: 4) SCA1, 5) SCA2, 6) SCA3, 7) SCA6, 8) SCA7, 9) SCA17.
Ci occupiamo
spesso della ricerca su questa patologia e di recente abbiamo recensito uno
studio su una possibilità terapeutica dalla delezione di SUMO1[2]
e un altro su come FAN1 ritarda l’esordio della malattia[3],
ma oggi focalizziamo la nostra attenzione su un processo molecolare che costituisce
il nodo patologico cellulare nei nuclei della base del cervello.
Le mutazioni
della proteina HTT causano alterazioni della conformazione spaziale con cattivo
ripiegamento della macromolecola e conseguente aggregazione, che interessa
i neuroni spinosi medi (MSN) dei nuclei della base del
telencefalo o gangli basali. Le perturbazioni trascrizionali nei geni
sinaptici e la neuroinfiammazione sono dei processi chiave che
precedono la disfunzione cellulare MSN e l’esordio della sintomatologia
clinica. Si ritiene che la comprensione dell’interazione tra questi due
processi sia di cruciale importanza per lo sviluppo di terapie efficaci.
Dahyun Yu e numerosi colleghi coordinati da Rocio
Gomez-Pastor hanno indagato il ruolo della proteinchinasi CK2α’, una
chinasi iper-regolata nei neuroni MSN dei nuclei della base nella malattia di
Huntington e in precedenza associata alla malattia di Parkinson, nella
regolazione della neuroinfiammazione e della fisiologia delle sinapsi
nella patologia descritta per primo da George Huntington.
I risultati
dello studio sono rilevanti per tutta la ricerca sui processi neurodegenerativi.
(Yu
D., et al., CK2 alpha prime and alpha-synuclein pathogenic functional
interaction mediates synaptic dysregulation in Huntington’s disease. Acta Neuropathologica Communications 10 (1): 83 –
Epub ahead of print doi: 10.1186/s40478-022-01379-8, Jun 3, 2022).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Neuroscience,
School of Medicine, University of Minnesota, Minneapolis, MN (USA); Department
of Life and Environmental Sciences, University of Cagliari, Cagliari (Italia);
Health Research Institute of the Principality of Asturias (ISPA), Asturias (Spagna); Center for Magnetic Resonance Research, Department
of Radiology, School of Medicine, University of Minnesota, Minneapolis, MN (USA);
Minnesota Supercomputing Institute, University of Minnesota, Minneapolis, MN (USA);
Networking Research Center On Neurodegenerative Diseases (CIBERNED) Instituto de
Salud Carlos III, Madrid (Spagna).
Si propone qui un’introduzione
tratta dai nostri precedenti articoli già citati.
Un cenno
storico sul medico dal quale la malattia trae l’eponimo ci aiuta a renderci
conto di quanto lungo e difficile sia stato e sia ancora il cammino per
giungere a comprendere la patologia alla base di questa malattia, compiutamente
descritta per la prima volta 150 anni fa.
George Huntington,
nato a Long Island nel 1850, era ancora adolescente quando, accompagnando nelle
visite suo padre – medico di fama come lo era stato suo nonno Abel, anche
senatore dello stato di New York – vide in due donne, madre e figlia, movimenti
involontari aritmici a scatti, che lo colpirono molto. Il padre gli spiegò che non
era in grado di diagnosticare l’origine di quei sintomi e che erano probabilmente
dovuti a una malattia ancora sconosciuta. Compiuti i diciotto anni, George si
iscrisse alla facoltà di medicina della Columbia University e si laureò tre
anni dopo con una tesi sugli effetti dell’oppio, ma durante tutto quel periodo
aveva continuato a pensare a quelle donne che improvvisamente erano disturbate
da movimenti indesiderati, fastidiosi e imbarazzanti.
Dedicò un anno
a studiare la malattia che aveva caratterizzato come “corea”, dal termine greco
per “danza”, seguendo i neurologi che avevano descritto quei sintomi in casi
isolati, notando la propensione per la danza nei pazienti che ne erano affetti[4].
George Huntington lavorava come medico di medicina generale nella città di
Pomeroy nell’Ohio, ma la famiglia di pazienti di suo padre nella quale descrisse
il disturbo ipercinetico ereditario era come lui di Long Island.
A ventidue
anni, il 13 aprile del 1872, pubblica On Chorea[5]
un articolo che aveva già letto come saggio davanti alla Meigs
and Mason Academy of Medicine at Middleport
(Ohio) il 15 di febbraio dello stesso anno. In questo documento di storia della
medicina, dopo aver fatto riferimento a due casi pubblicati da Romberg di
pazienti affetti da corea con l’interessamento dei muscoli della respirazione, dopo
aver attribuito a Flourens l’ipotesi della patogenesi cerebellare e aver citato
casistiche di corea di centinaia di casi o di più di mille (1029 di Watson),
specifica che la malattia da lui studiata è ereditaria. Attualmente, i casi
ereditari sono stimati nell’ordine del 90% del totale.
Qui di seguito
si riporta un’introduzione alla patologia della malattia di Huntington tratta da
nostri precedenti articoli.
“Diane
Richmond si esprimeva così: ‘La malattia
coreica, descritta come disturbo ipercinetico ereditario per la prima volta
nel 1872 in una famiglia di Long Island da George Huntington, medico di Pomeroy
nell’Ohio, è una grave patologia neurodegenerativa ad andamento progressivo che
attualmente riguarda, nelle varie fasi della sua evoluzione, circa 30.000
persone nell’America del Nord.’[6].
La malattia, che in circa il 90% dei
casi è ereditata come un carattere mendeliano autosomico dominante e nel
rimanente 10% è originata de novo, è causata
da disfunzione e degenerazione di neuroni dei nuclei della base del telencefalo
(gangli basali) e poi di regioni corticali,
con la conseguenza sintomatologica di movimenti involontari come di danza (corea), vari sintomi psichiatrici e,
infine, demenza[7].
In particolare, è stata osservata una precoce disfunzione e perdita di
interneuroni inibitori GABAergici delle formazioni dello striato, cui
conseguono i segni e sintomi iniziali.
Fin dall’inizio degli anni Ottanta,
grazie a studi condotti da numerosi ricercatori, che includevano Gusella e Tanzi[8],
si è stabilito il collegamento fra la malattia di Huntington e la ripetizione
della tripletta nucleotidica CAG nell’esone 1 del gene HTT codificante l’huntingtina (htt) localizzata sul cromosoma 4q16.
Tale rilievo include questo grave disturbo coreico fra le patologie da
ripetizione di triplette, o CAG-polyglutamine (Poly-Q) repeat diseases, definite quali disturbi neurodegenerativi
ereditari causati dalla abnorme espansione di un tratto di ripetizione della
tripletta CAG, con la conseguente sintesi di una proteina con un abnorme
segmento poli-glutamminico. In generale, le malattie da triplette sono
caratterizzate dalla ripetizione di tre coppie di basi nucleotidiche, che
possono essere presenti sia in regioni codificanti che non codificanti, dando
luogo ad una moltitudine di differenti fenotipi ereditati, sia con modalità
legata al cromosoma X[9] che
autosomica dominante e recessiva. L’ereditarietà della malattia di Huntington
familiare, come già riportato, è autosomica dominante. Le malattie neurologiche
da espansioni di triplette ripetute, riconosciute e descritte dalla nosografia
classica, sono 9: la malattia di Huntington; l’atrofia muscolare spinale e
bulbare (SBMA); l’atrofia dentato-rubro-pallido-luysiana (DRPLA); sei forme di
atassia spinocerebellare (1, 2, 3, 6, 7 e 17). Tutte queste patologie presentano
una correlazione inversa fra il numero di ripetizioni e l’età di insorgenza,
risultante in un fenotipo patologico di gravità crescente quando la malattia è
trasmessa da una generazione all’altra, per effetto dell’accrescersi della
lunghezza di espansione della sequenza CAG dell’allele mutante: un fenomeno
chiamato anticipazione[10].
Il filone di ricerca
dello studio qui recensito, come abbiamo più sopra ricordato, affronta il problema
delle alterazioni molecolari che causano la patologia dei neuroni spinosi medi
(MSN) dei gangli basali. Dahyun Yu e colleghi hanno usato il modello murino eterozigote knock-in
zQ175 HD e lo hanno confrontato con zQ175 mancante di un allele di CK2α’ (zQ175:
CK2α’(±)).
L’aploinsufficienza CK2α’ nei topi zQ175 risultava in
livelli ridotti di citochine pro-infiammatorie, aggregazione di HTT, astrogliosi e alterazioni trascrizionali dei geni sinaptici
associati alla segnalazione del glutammato.
I topi zQ175: CK2α’(±)
presentavano anche – da un punto di vista bioelettrico o elettrofunzionale – un’accresciuta
frequenza di correnti post-sinaptiche eccitatorie striatali in miniatura (mEPSC), un indicatore di attività sinaptica; e poi facevano
registrare una coordinazione motoria migliore dei topi zQ175.
I cambiamenti
neuropatologici e fenotipici mediati da CK2α’ erano connessi alla
de-regolazione dell’α-sinucleina e correlati con differenze nella
fosforilazione della serina 129 dell’α-sinucleina (pS129-α-sin): una
modificazione post-traduzione implicata nell’α-sinucleinopatia
e che sappiamo essere regolata da CK2 nella malattia di Parkinson.
Nei nuclei
delle cellule nervose MSN dei gangli basali dei topi zQ175 era accresciuta pS129-α-sin,
così come nello striato di pazienti affetti da malattia di Huntington, e
decresceva nei topi zQ175: CK2α’(±).
Nell’insieme,
i dati emersi da questo studio stabiliscono una nuova connessione tra CK2α’,
neuroinfiammazione e de-regolazione genetica, con sinucleinopatia
nella malattia di Huntington, e suggeriscono meccanismi molecolari comuni con
la malattia di Parkinson. I risultati supportano anche l’inibizione di CK2α’
come strategia terapeutica potenziale per modulare la funzione neuronica e la neuroprotezione nella corea neurodegenerativa.
L’autore della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni Rossi
BM&L-11 giugno 2022
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Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di
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come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] La SBMA ha un’eredità legata al
cromosoma X, a differenza di tutte le altre otto che sono autosomiche
dominanti.
[2] Note e Notizie 05-02-22
Per la
malattia di Huntington una terapia dalla delezione di SUMO1.
[3] Note e Notizie 09-04-22
Come FAN1
ritarda la malattia di Huntington.
[4] Questa origine dell’uso del termine
“corea” è riportata da George Huntington stesso in On Chorea
e sembra fornire una ragionevole spiegazione, in quanto il sintomo coreico non
assomiglia affatto a un movimento di danza.
[5] George Huntington M. D., On Chorea. The Medical and Surgical
Reporter 26 (15): 317-321, April 13, 1872. (The Medical and
Surgical Reporter: A Weekly Journal published in Philadelphia by S. W. Butler).
L’articolo
è attualmente nel dominio pubblico e può essere reperito sul web dal titolo.
[6] Note e Notizie 22-10-11 Un marker
per la malattia di Huntington.
[7] L’età media di insorgenza è
intorno ai 40 anni, il decorso termina con esito infausto 15-20 anni dopo. La
prevalenza è molto più bassa di quella delle altre patologie neurodegenerative
causanti demenza ed è prossima a quella della SLA.
[8] Gusella J. F., et al. A
polymorphic DNA marker genetically linked to Huntington’s disease. Nature (5940): 234-238, 1983.
[9] È il caso dell’atrofia muscolare
spinale e bulbare (SBMA).
[10] Note e Notizie 05-02-22 Per la malattia di Huntington una terapia dalla
delezione di SUMO1.